分子杀手

1986年的研究员Kevan Shokat开创了一种对抗癌症的新技术。

癌症正在扩散。

它开始于几年前，当时一个肾细胞繁殖不正常。一小部分DNA复制错误。蜂窝故障保护失败。免疫系统并没有识别出这种细胞是一种威胁，它开始不受控制地繁殖。它的子细胞分裂、压迫，像《幻想曲》中挥着水桶的拖把一样，以无脑的、无情的紧迫感前进和繁殖。病人尝试了一种又一种治疗方法，都没有成功；癌细胞继续无情地繁殖，威胁着破坏器官，排挤健康组织，吞噬重要资源，直到病人死亡。

根据医疗保密法，我们不能透露病人是谁，也不能透露他或她住在哪里。不过，我们可以说，病人的癌细胞目前正在消退，多亏了凯文·肖卡特1986年发明的一种实验性药物。

“这就是我现在着迷的地方，”他谈到药物试验时说。“看看（我们的）药物，看看每个参加试验的病人，他们得了什么癌症，他们接受了多长时间的其他治疗。”患者在用其他无效药物进行了两个月的试验后，又用他的新化合物进行了两个月的试验。“然后他们要服用（我们的）药物15个月！你知道它在做什么。这太令人兴奋了！”

作为化学生物学新知识学科的先驱，Kevan使用复杂的技术（其中许多是他发明的）来解开激酶的秘密，激酶是帮助细胞生存、工作和关键死亡的复杂分子。有了这些知识，他正在生产新的药物，通过破坏异常或入侵细胞的化学机制来治疗癌症和其他疾病，同时不伤害健康的细胞——如果你愿意，在一场长期以地毯式轰炸为主的战争中，这是分子箭头。

在旧金山一个灰蒙蒙的日子里，凯文坐在加州大学旧金山分校闪闪发光的新Mission Bay生物科学校区的角落办公室里。Shokat是UCSF细胞和分子药理学系主任，也是加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的终身教授，他是霍华德·休斯（Howard Hughes）的研究员，由这位已故亿万富翁的财富捐赠，致力于推进生物医学科学。他管理着一个由16名研究生和博士后研究人员组成的实验室，这些研究人员专心致志地跑来跑去，一些人在电脑后面工作，另一些人在通风柜后面摆弄装满化学物质的烧杯，就像化学家们一直做的那样。

他自豪地展示了通往相邻实验室的开放走廊，他的团队可以在实验室之间自由漫步。作为休斯大学的研究人员，他的知识产权属于学校，没有义务也没有动力保守秘密。他说：“这对我来说是一个很大的要求，我们希望学生和每个人都能随时随地交流。”

在他的领域，Kevan是一个摇滚明星：国家科威博体育APP和美国艺术与科威博体育APP的成员，礼来奖得主，斯隆研究员和塞尔学者。他从加州的奥尔巴尼远道而来，奥尔巴尼是伯克利北部一个安静、有序的郊区，他在父母的印刷店里长大，在高中和威博体育的学期休息期间，他在那里工作，操作印刷机、打印机、文件夹和活页夹，如果没有助学金，他是不可能上威博体育的。

他的职业道德在威博体育很早就显露出来了。“86届的埃文·罗斯或85届的黛博拉·卡马里会在午夜，凌晨1点左右来图书馆，试图把我弄出去。(他和黛博拉现在已经结婚了；他们的儿子Kasra Shokat今年14岁，是威博体育的大三学生。)

他回忆说：“威博体育的很多人很早就知道，你必须专注于重要的事情，而不是试图做所有的事情。最后我尝试着做所有的事情。”

凯文来威博体育时，并没有期望成为一名科学家。虽然他在高中时学过生物和化学，但他在第一堂课上并没有充满信心。“我从高中开始就不太了解，所以对我来说都是新的，”他回忆道。“我记得所有来自好学校的孩子。他们遥遥领先。他们觉得无聊了，我就赶上来了。”

菲利斯·科森教授（1981-83年的化学）真的让他对这门学科着迷。“她就像一个纽约人，一根接一根地抽烟，对生物化学着迷。她不听废话。她想要顶尖的化学反应，这让我着迷。”其他对他影响深远的还有他的化学教授尼克·加拉卡托斯（Nick Galakatos）的79年（化学1983-84年）和论文导师罗恩·麦克拉德（Ron McClard）的1984 - 84年。

理解凯万的工作需要退后一步，看看细胞以及它们是如何被研究的。尽管DNA作为生命的蓝图备受关注，但它并不是细胞中维持生命的部分。细胞的实际工作——吃葡萄糖，对激素信号作出反应，排出废物，弯曲（如果是肌肉细胞），传递信号（如果是神经细胞），繁殖，并在完成工作后礼貌地杀死自己——是在微妙而复杂的化学因果级联中进行的。细胞中化学作用和能量的引导剂是一种叫做激酶的特殊酶。激酶通过在细胞内将磷酸基从一个分子转移到另一个分子，从一个激酶转移到另一个激酶来传递能量。打破这些长而脆弱的链条中的一个环节可以阻止细胞在其轨道上死亡。

凯万离开威博体育时，还没有人用化学方法操纵活细胞中的单个激酶。化学家对细胞的分子运作机制知之甚少，生物学家也不擅长用化学方法研究细胞。这两门学科在方法论和文化上是分开的。

“当凯文开始他独立的职业生涯时，”他的博士导师、加州大学伯克利分校的彼得·舒尔茨回忆说，“化学家们做的是模拟化学。他们试图制造模仿生物系统的有机系统。很少有化学家会真正深入研究生物学本身。”但在1991年获得博士学位后，凯文就这样做了，他在斯坦福大学（Stanford）从事免疫学博士后研究，一头扎进了细胞生物学。

脱离一门严格的学科，选择一门显然不相关的学科，这是一次惊人的智力飞跃。然而，这不仅仅是困难。“这是一个巨大的职业风险，”舒尔茨回忆道。“当凯文去找工作时，人们对他是什么感到困惑……人们不明白这个人应该在化学系还是生物系。”

“这是有风险的，”凯文承认，“但这是来自威博体育的好处。你只需要追求让你兴奋的东西，直到以后才担心后果。”

在20世纪90年代早期，基因工程（直接操纵DNA）是细胞生物学家工具箱中最强大的技术。正是在斯坦福大学，凯万首次提出，与其修改细胞的遗传结构来操纵激酶，不如设计出直接阻断激酶信号通路的小分子。“我把这件事告诉了我的导师，”他回忆道，“他说，‘这是个愚蠢的想法！我为什么要那么做？我可以敲除这个基因，看看会发生什么。’”

他的导师提倡当时占主导地位的传统方法，即研究人员关闭（“敲除”）一个基因，并希望创造一个可行的新突变体用于研究。这项技术在研究简单、繁殖速度快的生命形式（如大肠杆菌和酵母细胞）时效果很好，但在研究复杂、繁殖速度慢的生物（如老鼠）时，可能会变得麻烦、昂贵，而且令人抓狂地没有结论。被“敲除”的老鼠可能永远不会出生，它可能死得太快而无法进行研究，或者它的细胞可能只是改变了内部化学信号的路径，以绕过诱发的遗传缺陷。即使被敲除的小鼠确实如预期发展，从被敲除的突变体到新药的途径也是间接的：你不能通过篡改病人的DNA来治愈他或她。

凯万坚信他的化学方法具有巨大的潜力。不幸的是，舒尔茨的预测被证明极其准确。当他的博士后研究完成后，凯万像被损坏的货物一样坐在学术市场上，而那些有着更正统兴趣的同龄人却找到了工作。“那是最艰难的时期，”他说，“我没有得到任何工作机会。”最后，他在普林斯顿大学找到了一个助理职位，他接受了这个职位，放弃了德博拉的医疗工作，带着当时两岁的卡斯拉去了新泽西。

1997年，他和三位合作者在《美国国家科威博体育APP院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上发表了一篇论文，这篇论文后来成为了他的标志性作品。利用基因工程技术，研究小组从劳斯肉瘤中创造了一种突变细胞系，劳斯肉瘤是一种经过充分研究的逆转录病毒鸡癌，作为他们实验的对照组。突变体表达了一种激酶，v-Src（“病毒肉瘤”，发音为“vee-sark”），这将成为他们的目标。接下来，他们制作了一系列特殊分子来探测突变菌株中v-Src激酶的磷酸结合位点。其中一种测试分子，[[32P]N6-（环己基）ATP，与突变细胞的v-Src激酶的磷酸盐结合位点紧密结合，阻止其接受或转移化学能。在两种细胞系中均未发现其他激酶对测试分子表现出很强的亲和力。

虽然这篇论文的名义目标是促进对劳斯肉瘤中激酶的理解，但这篇文章的干巴巴的科学语言掩盖了它的真正意义。在结论中，作者有些隐晦地预测，如果这项技术适用于其他激酶，“就有可能系统地开始剖析由细胞酪氨酸激酶控制的复杂的近端信号级联。”

凯万和他的同事们已经证明，通过制造小分子来探测活细胞的内部活动是可能的，他们发明了一种强大的新技术来研究细胞生物学，这也为从实验室到医生诊所提供了一条更直接的途径。

他在伯克利的顾问舒尔茨说：“他制造了非常聪明的工具，而且是多种工具。”“优雅的解决方案真正选择了一个重要的生物学问题，并以一种没有人想过的方式使用了化学和分子科学。”

凯万在普林斯顿开始发明的技术已经被学术和商业研究人员广泛采用，因为靶向激酶的药物有望提供极端的特异性。传统的化疗药物通过统计数据驱动的消耗战来消灭健康细胞和癌细胞，与之相比，激酶抑制剂只攻击患病细胞，而健康细胞毫发无损。

“现在，”他说，“这可能是治疗癌症的主流方法。20年前，没有人认为你可以制造出一种足够特异性和有效的药物来抑制这些激酶。”大大小小的制药公司都在使用他设计的技术将激酶抑制剂推向市场。“现在这是一场竞赛，”他说。“谁能制造出最具选择性、最好的药物，这种药物口服稳定，能进入你的血液，有有效的抑制作用，而且能获得资金、临床试验和病人？”现在，市面上有那么多潜在的药物，却没有足够的病人！你不能测试所有的想法。”

2006年，他与人合著了一篇论文，证明了与几种癌症有关的mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶）可以被化学阻断。2007年，他与人共同创立了一家制药公司Intellikine，该公司授权并以这一想法为基础。该公司的两种主要化合物INK128和INK1117分别通过抑制mTOR和PI3K（磷酸肌苷3-激酶）途径中的激酶信号来治疗两种广泛类型的癌症。这些药物已经通过了I期临床试验（设定安全剂量并证明人体安全性），在患者身上显示出显著的效果，既阻止了癌症的生长，又以INK128为例，阻断了癌细胞在全身的毁灭性扩散。“我们有一个病人，”Intellikine的联合创始人特洛伊·威尔逊说，“他患有肾细胞癌，在服用了我们的药物两个周期后，肿瘤急剧缩小。这不会自发发生。”

2011年12月，日本武田制药公司以1.9亿美元的价格收购了Intellikine。如果Intellikine的药物进入市场，这笔交易的总额将上升到3.1亿美元。

对于两个分子来说还不错。

《化学101》毕业30年后，凯文的职业生涯也进入了很长一段时间，人们可能会认为他是一个疯狂的天才，但大家都说，和他一起工作仍然很愉快。威尔逊说：“我在这一行干了15年，创办了6家不同的公司，和很多不同的人共事。“凯文，由于很多原因，远远高于他们所有人。他不仅是我见过的最有见地、最有思想、最聪明的人之一，而且他是一个真正的好人，总是做正确的事……我想不出我更愿意让谁来做科学创始人。”

在对新发现的兴奋中，他仍然是一名活跃的教师，把他的实验室作为一个工作室，让学生们在几乎没有限制的情况下全身心地投入到探究中。“我喜欢管理实验室的原因是了解人们，了解他们的优势，然后帮助他们走上他们觉得最吸引人的道路。我想这对里德来说是真的。没有人告诉你你不能做什么，或者你不能朝某个方向前进。”

凯文鼓励他的学生像他一样追求自己的想法。“他是一位伟大的科学家，”他的研究生之一，06年级的乔·克里格曼说，“但他也是一位富有同情心的人。这真的很重要。”

在我们付印的那个星期，凯万的另一篇论文被《自然》杂志接受了，它描述了一种同时攻击多种激酶受体的新范式。他不再满足于解决单个激酶的问题，而是把它们作为一个网络来研究，并触及信息论来解决这个问题。“我认为这真的会是一份大报纸……他说，你几乎可以听到车轮在他脑袋里转动的声音。

威廉·阿伯内西，88年是一个专业的文字大师和非专业的尤克里里演奏家，住在湾区。

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