寻找致命的基因错误

78年的安妮·卡洛夫追踪了导致她女儿死亡的毁灭性疾病的基因突变。

在加州大学欧文分校（UC Irvine）生物科学大楼里安妮·卡洛夫博士（Anne Calof）的办公室里，如果你想知道她是如何把事情弄清楚的，你不会受到指责。在桌子上，除了一台27英寸的iMac、第二台显示器和一台宽屏苹果（Apple）笔记本电脑外，还有一堆文件，放在十几岁孩子卧室的地板上，看起来也没什么不合适的。在那些文件后面，一个明显没有书的书架上，堆着更多的文件，乱七八糟地堆成一堆。（书高高挂在橱柜上方，半塌成一条杂乱无章的线。）拉上百叶窗后，办公室是普通的工作日；在卡洛夫坐着的地方后面，安塞尔·亚当斯（Ansel Adams）的一幅装裱好的海报与地板齐平，靠在墙上，夹在文件柜和窗台之间。这是唯一的装饰。

也许这是最重要的细节：几乎没有装饰。只有论文。书。设备。她的研究工具，为此她（与她的丈夫和合作者亚瑟·兰德博士）获得了2016年罕见的科学希望冠军奖。这个奖项是为了表彰她在识别一种毁灭性疾病的基因特征方面的开创性工作；该奖项授予那些坚持不懈地研究罕见遗传疾病的科学家；这个奖项是为了表彰像这间办公室一样专注和系统的人。

“只是我在组织上受到了挑战，”她说，对这种比较不以为然。她说话时眼睛直视前方，身子靠在桌子上，不受周围环境的干扰。“我的实验室不是这样的。”

她的能量是一种紧张，但不是焦虑或缺乏安全感的紧张。相反，她似乎强烈地振动着，就像汽车的引擎在把自己推向陡峭的山坡一样。安妮·卡尔夫博士有一个上高中的女儿，她是解剖学和神经生物学以及发育和细胞生物学的教授，UCI复杂生物系统中心的研究员，医威博体育APP一年级学生的组织学教授，以及一系列重要论文的作者和合著者，这些论文都是关于一种罕见的、鲜为人知的遗传综合征——科妮莉亚·德·兰格综合征（CdLS）的。

医院的病床不一定是一个生物学研究人员期望重新定位她的职业生涯的地方。尤其是一个专注于基础研究的职业（正如她在2000年为《当代生物学》（Current Biology）撰写的一篇文章中所描述的那样，“追求问题本身的价值”）。尤其是躺在病床上的是科学家本人。

然而，这就是发生在加洛夫身上的事情。

1999年，她和丈夫在加州大学洛杉矶分校（UCI）工作，当时她正在从事生长因子信号和干细胞调控（试图了解神经系统中控制生长的基本生物机制）方面的杰出事业，这时她和丈夫得知他们即将迎来第一个孩子。

然而，兴奋很快就变成了担忧，因为人们发现，尽管婴儿在各方面看起来都很健康，但发育得太慢了。早期的超声波检查显示出对称生长迟缓的证据——所有的东西都在生长，但速度不够快——而且没有任何测试可以确定原因或影响。如此缓慢的发展可能意味着一些令人担忧的事情，但究竟是什么，似乎没有人知道。

同时，Calof开始出现产前高血压，卧床休息。决定提取样本进行测试，但只有11周，样本必须直接从胎盘组织中提取，这一过程被称为绒毛膜绒毛取样。

“我和新生儿科医生坐在一起，盯着屏幕看了一会儿，”她说。“但是你不能麻醉。你拿着这个叮叮作响的大针，婴儿，胚胎，有这么大，”她把手指捏在一起，直到它们相隔一英寸多一点。“我告诉医生，‘我也要闭上眼睛，这样我就不会太难过了。“是的，”他说。“我也要这么做。’”听到这里，她轻轻地笑了，保持眼神交流，看起来有点松了一口气。“我丈夫在看。他是医学博士，就连他也不得不转身离开。我看了看他，他脸色发青，我担心他会晕过去。”

然而，这项测试在某种程度上是成功的：某些染色体异常（如唐氏综合症）和遗传疾病（如囊性纤维化）被排除在外。但是什么也没有规定。

然后，在预产期前两个月，卡洛夫开始出现先兆子痫。她在医院住了一个月，她的孩子伊莎贝尔很快通过紧急剖腹产提前一个月出生。那一天，2000年2月28日，伊莎贝尔被送去做了一整天的手术：她的胃肠道系统出现异常，需要立即进行治疗——而且她的体重还不到3磅。

“她生来就有环形胰腺。说明她的胰腺在胃周围形成了一个环。这在某种程度上解释了她出生时体重过低的原因。但即使经过几个小时的手术，也没有人知道是什么引起的。”当时，大多数遗传综合征都是通过一个基本的过程来诊断的：通过视觉。在UCI医学中心新生儿重症监护病房工作的遗传学家莫林·波西安（Maureen Bocian）博士过去常常在新生儿重症监护病房巡视，观察所有的婴儿，以防需要诊断出遗传疾病。

“手术后伊莎贝尔被纱布覆盖着，”卡洛夫回忆道，“但当纱布和管子从她脸上移开的那一刻，莫林看着她说：‘她得了CdLS。’”

卡洛夫躺在床上，她丈夫坐在她旁边。他们又惊愕又害怕。很明显，他们的女儿不会离开新生儿重症监护室，他们没有把注意力转向自己的工作。

故事讲到这里，即使已经过去了将近二十年，卡洛夫还是热泪盈眶。她让它们悄悄地从她的鼻子里掉下来，用一只手擦掉它们，没有张扬，也没有羞耻。“那是个糟糕的月份，”她说着叹了口气。“但我丈夫和我都是想解决问题的人。”

“亚瑟立刻拿起电话，就在我旁边，开始打电话。”他联系了莱尔德·杰克逊博士——“CdLS研究的老人”——杰克逊威博体育他们寄来了一份名单，上面有其他科学家、医生、基金会和实验室对CdLS有疑问。伊莎贝尔只活了30天，但在这次经历结束时，安妮和她的丈夫开辟了一条全新的研究和合作之路。甚至在她起床之前，她就已经开始为对CdLS的新的、开创性的理解而努力。

安妮·卡洛夫出生在北加州，但她的父亲是一名空军，16岁时，她曾在加州、日本、新墨西哥州和德克萨斯州生活过。

她在圣达菲的圣约翰威博体育APP（St. John 's College）读大一时，就被该校密集的名著课程所吸引。这只维持了她两年的时间，尽管它确实让她拿到了一本改变了她生活轨迹的书：查尔斯·达尔文的《物种起源》。对她来说，这是一篇关键的文章。“我完全被那本书吸引住了。完全投入其中。”

“这是系统生物学：思考一个系统的性能目标——这是《物种起源》的一种起飞方式。它试图解决一个大问题，达尔文的观察引导他思考这个问题。这是革命性的。当时我不一定会这么想，但我被吸引住了。”

从圣约翰大学辍学后，她搬到了德克萨斯州的奥斯汀，在一家名为《Cycle News》的摩托车杂志找到了一份工作，同时为自己的下一件事做准备。她在卡迪夫大学威博体育APP做了一年的临时学生，同时获得了斯坦福大学和里德大学的录取。她选择了威博体育。“吸引我的是他的个人关注。和教授们一起工作真的很重要。我是说，里德来自圣约翰，块头很大。里德是一个很大的世界——扩大了六倍。对我来说，它似乎很大。”

在威博体育，卡洛夫过着她所说的“尽情玩耍，努力工作”的生活方式。她和许多室友一起住在一所大房子里，和里德的同学们交朋友，他们在各个学科学习，过着各种不同的生活方式。有很多的汇编磁带制作，计划和恢复从家庭聚会，打牌，听史蒂夫·汪达和莫扎特。

“我真的玩得很开心。我交了很多朋友。我从那时起就和很多人保持联系。我是说，那是一个通宵派对的年代——70年代。但如果我没有去威博体育，我就不会遇到这么广泛的人，或者学会听莫扎特，或者遇到对有趣的事情感兴趣的人，然后我自己也会对他们感兴趣。”

她还收看了《物种起源》。

在威博体育的第一年，她参加了心理学系Dell Rhodes教授（1975-2006年心理学）的课程。罗兹教授当时刚到里德，刚从加州大学洛杉矶分校的博士后毕业，在那里她从事“大科学”（由政府机构资助的大型研究项目）。这种专注的风格威博体育卡洛夫留下了深刻的印象，罗兹很快成为她最重要的导师之一。她决定主修心理学和生物学。

罗兹把她带到了波特兰西北部的神经科学研究所，该研究所当时资助威博体育的学生进行校外研究。在那里，卡洛夫遇到了威廉·j·罗伯茨博士（“比尔”），他们一拍即合。他同意在一个由罗兹指导的项目上为她提供共同建议，并主持该项目的研究部分；他们将使用他的电生理学实验室，准备和运行这项研究，这将成为她的论文：“皮肤感觉神经元对自主神经系统刺激的适应”。

比尔为她的研究提供了便利，而罗德和威博体育的心理学系则为她提供了灵感。“戴尔把我和国家科学研究院联系起来，推动了我的进步，而且还威博体育了我在威博体育和其他地方展示我的工作的机会。这让我对自己的工作、自己的想法和发现充满信心。在与戴尔的第二次谈话中，我就对读研产生了兴趣。”

从威博体育毕业后，她追随自己的热情在加州大学旧金山分校攻读研究生。正是在加州大学旧金山分校，她遇到了她未来的丈夫亚瑟·兰德（Arthur Lander），从那里，他们都开始了自己的“基础科学”事业，最终，他们在加州大学洛杉矶分校得到了任命：他是生物科学威博体育APP发育和细胞生物学的唐纳德·布伦教授，她是医威博体育APP解剖学和神经生物学的教授。

“正是因为戴尔和比尔，我对神经生物学产生了兴趣，在当时，这被称为生理心理学。从那时起，我对分子和发育神经生物学产生了兴趣，这也是他们带我来这里的目的。伊莎贝尔——”她停了一下，深吸了一口气。“当我怀上伊莎贝尔的时候。”

伊莎贝尔的出生——以及她的突然死亡——改变了这一切。不仅要改变她的研究兴趣，还要更深刻地改变她对科学研究在世界上的作用的看法，在她的世界里也是如此。

CdLS是一种多系统出生缺陷综合征，每一万名儿童中就有一人患病。对于那些天生患有CdLS的人来说，症状可能相当严重，通常会对生活质量产生深远的影响。CdLS基金会是一个研究、家庭支持、教育和倡导组织（Calof与之广泛合作，目前在国际基金会的临床咨询委员会和科学咨询委员会任职）——CdLS患者可能会经历各种严重的医疗问题，包括胃食管反流病、心脏缺陷、癫痫、进食困难、视力问题和听力问题。同样，患有这种综合症的人出现肢体差异、认知和行为问题以及发育迟缓也并不罕见。

当Calof和她的丈夫开始研究CdLS时，他们加入了一个小的研究团队，这个团队对该综合征的特征有扎实的了解——其中一个是Bocian博士那天注意到的一系列典型的面部特征——并且对如何帮助患有这种疾病的人生活有一些指导，但对其遗传基础知之甚少。通过杰克逊博士，他们找到了费城儿童医院的医生伊恩·克兰茨（Ian Krantz），他正在绘制导致CdLS的基因突变。

他们花了四年时间绘制CdLS。他们为这个项目捐献了伊莎贝尔的血液，以及无数小时的指导、对话、指导和辩论。最后，Krantz和他的同事，以及她的丈夫Calof和她的一名博士后，于2004年在《自然遗传学》上发表了他们的发现：他们已经确定了这种基因，并将其命名为NIPBL （niped - b样基因），并发现证据表明它可以影响CdLS患者体内广泛的胎儿和成人组织。这是CdLS的一个突破，但它也有助于理解基因对CdLS等综合征的影响有多深远，以及单个基因“拼写错误”对器官系统发育的影响有多彻底。

对卡洛夫来说，这只是个开始。有了在他们最初的CdLS基因定位研究中创造的知识，她和她的同事、学生和研究生助理继续寻求对这种疾病更深入的了解。在她在UCI的实验室里，她和她的合作者利用分子遗传学工具创建了小鼠和斑马鱼的CdLS模型，以创建nipbl缺陷动物。她和她的合作者花了十多年的时间来分析这些模型，以更好地了解NIPBL缺乏（CdLS最常见的原因）对胎儿发育的基因组，分子和细胞影响。自那篇最初的论文以来，他们发表了有关NIPBL在生长控制、脂肪组织发育、先天性心脏病、胃肠道发育、肢体缺陷、肢体发育等方面对基因表达和协同基因作用的影响的研究结果。这些都是对那些患有CdLS的人以及那些将来出生就患有这种疾病的人非常有影响的发现。但对于那些从事与其他遗传综合征相关的推论研究的人来说，也是如此。

今天，她的研究继续遵循伊莎贝尔的出生、诊断和短暂的生命所启发的道路：她继续关注通过建模和系统生物学方法来理解CdLS，重新关注神经系统的发育遗传学和生长控制，以及一个她从未涉足过的全新焦点：治疗学。她耸耸肩说：“这让人感到羞耻。”“这真的很难。我对那些在开发新药治疗方面进行出色转化研究的人产生了新的敬意。要确定疗效极其困难。”

在她2000年发表的《当代生物学》（Current Biology）文章《Long Odds》中，卡洛夫写道，伊莎贝尔的诊断引发了这种转变：“我曾经认为基础研究在某种程度上比威博体育研究要好，但现在我改变了想法。”“现在，把自己的科学好奇心集中在对我们和我们孩子的生活有直接影响的问题上似乎是完全值得的。”

她今天重申了这种观点。在办公室外面，她径直走向自己的车——一辆陈旧、褪色的本田思域（Honda Civic）。“这是我的克星，”她拍拍驾驶座的车门说。“我周围都是开大型suv的人，但这款车很厉害。确实如此。”

她打开门，回头看了看她刚刚离开的生物科学大楼。再过10天，她将前往台湾度过一个夏天的研究和抚养孩子。“你知道我去年得到的那个奖吗？她说，突然精神焕发，重新专注于她花了一个小时讨论的问题。“嗯，这是出乎意料的；我不知道发生了什么。但当我在那里领奖时，一位女士走过来对我说，‘你是安妮·卡洛夫吗？我点点头。她说，‘我从纽约飞到这里来见你。我有个儿子患有CdLS，我想和你谈谈但我不确定你是否愿意。我被震撼到了。我当然愿意！于是我们谈了谈，帮她联系了基金会和医生。对我来说，这才是真正的成就。人们总是因为你付出的时间而拍拍你的背。但如果有人真的读了我写的东西，觉得我能帮到他们，就来找我，我能威博体育他们一些有用的信息？大多数科学家都没有这种特权。这是巨大的。”

她笑了，打开车门，点火。当这辆旧车开上公路，爬上附近的一座小山时，它开始有点摇晃。但既然知道是卡洛夫在驾驶，毫无疑问它会到达目的地。

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